¿Qué es Epigenética? Y ¿Cuáles son sus aplicaciones en la actualidad?

Biotecnología

Introducción

 El 15 de febrero del año 2001, hace únicamente 10 años, la revista Nature hacía públicas las primeras conclusiones obtenidas como resultado de un extraordinario proyecto internacional de investigación que fue engendrado con la promesa de ser un (avance que llevará a la humanidad la posibilidad de conseguir todo aquello que siempre deseamos en el área de la medicina): el proyecto del genoma humano.

Los objetivos fundamentales de este proyecto incluían la determinación precisa de la secuencia, es decir, desde la identificación de todas y cada una de las bases nitrogenadas que conforman el ácido desoxirribonucleico (ADN) del genoma humano, la identificación de genes y secuencias reguladoras hasta el almacenamiento de esta información en bases de datos accesibles a la comunidad científica. Los mapas genéticos generados serían utilizados para determinar cambios en la secuencia del ADN (o mutaciones) que posteriormente afectarán la función biológica de un gen determinado que pudiera estar asociado con una patología específica. Así, el proyecto del genoma humano constituiría la llave de acceso para la (nueva era de la medicina molecular). Indudablemente, el avance en estos años no ha tenido precedentes y se ha acelerado drásticamente la investigación en el área de la biomedicina. El número de enfermedades monogénicas (causadas por un solo gen) que se ha podido asociar con mutaciones específicas en el gen responsable de la patología ha pasado de 100 a más de 2,000 en la última década.  En el caso de las enfermedades poligénicas o causadas por más de un gen, como el cáncer, el número de genes relevantes que se han podido identificar se ha triplicado en este mismo tiempo. Las evidencias experimentales han demostrado con contundencia que el ambiente influye en el genoma, lo cual podría explicar cómo individuos con genomas idénticos, como los gemelos, presenten diferentes comportamientos, diferentes respuestas ante tratamientos farmacológicos y diferente susceptibilidad frente a una patología determinada, es decir, diferentes «fenotipos» (características observables de un individuo). No obstante, podría esto también explicar ¿por qué ha sido tan difícil encontrar mutaciones en el ADN asociadas a ciertas patologías? y ¿a través de qué mecanismos el ambiente puede influir en la función genómica? La simple existencia de estas preguntas y la incapacidad para resolverlas, ciertamente, no minimizan la magnitud del avance realizado hasta ahora, pero no se puede negar que también significan un impedimento para realizar la promesa de trasladar el conocimiento generado en el laboratorio a la práctica clínica. Actualmente, surge una nueva ciencia: la “epigenética” (del griego epi -sobre- y genética), disciplina capaz, por un lado, de explicar algunas de estas cuestiones por medio de una nueva perspectiva sobre los procesos fisiológicos que antes creíamos entender y, por otro lado, de desvelar aspectos sobre el funcionamiento del genoma y el proceso de la herencia biológica.

 

¿Qué es epigenética?

El término “epigenética” fue introducido en los años cincuenta por Conrad H. Waddington, quien la concibió como “el análisis causal del desarrollo”, que implica todas las interacciones de los genes con su medio ambiente. Waddington desarrolló el concepto del “paisaje epigenético”, que se visualiza como cimas y valles que representan regiones con alta y baja concentración de marcas epigenéticas, respectivamente. El paisaje epigenético describe las opciones que una célula en un embrión sigue en puntos clave del desarrollo, y se dirige hacia un punto u otro por acción de factores inductores embrionarios o genes homeóticos (aquellos que, al sufrir mutaciones, producen cambios en las rutas del desarrollo y ocasionan defectos fenotípicos conocidos como “transformaciones homeóticas”; Slack, 2002). En la actualidad, el término “epigenética” se entiende como la regulación génica mediada por modificaciones de la estructura de la cromatina (material genético empaquetado alrededor de proteínas), o como aquellos cambios heredables en la expresión genética que son independientes de la secuencia de nucleótidos, es decir, que ocurren sin cambios en la secuencia del ADN. Una generalización útil es que, a mayor tamaño del genoma, mayor complejidad tendrá la regulación epigenética (Mager y Bartolomei, 2005). Más aún si tomamos en consideración que la mayoría del genoma eucarionte es no codificante. Si bien la regulación epigenética ocurre implícitamente en organismos eucariontes, considerados evolutivamente superiores, cabe destacar que los mecanismos de regulación genética basados en la metilación de ADN son comunes a virus y bacterias. Los organismos eucariontes tienen un alto grado de compartamentalización, y presentan un núcleo donde se alberga el ADN altamente condensado, que se conoce como cromatina. La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, formado por un octámero de proteínas llamadas histonas (dos de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4), rodeado por 147 pares de bases de ADN. La cromatina adquiere un grado mayor de compactación al incorporarse una histona más, la H1, que permite el agrupamiento de seis nucleosomas para formar la estructura llamada solenoide. El siguiente y mayor nivel de compactación está dado por el cromosoma metafásico. La importancia de la cromatina radica en que mantiene estrictamente regulado el acceso de proteínas reguladoras con sitios de unión al ADN. Las modificaciones de las histonas alteran la estructura de los nucleosomas y por tanto de la cromatina, y activan así el proceso de transcripción, en los que la cromatina está en estado de eucromatina (conformación laxa, en que la información del ADN puede ser leída), o estado “apagado”, en que la cromatina adopta conformación de heterocromatina (conformación compacta, que impide la lectura). El llamado “código de histonas” predice que las modificaciones de éstas determinan la unión de proteínas llamadas “factores remodeladores de la cromatina” al nucleosoma; éstos a su vez regularían el acceso de otras proteínas, los factores de transcripción, sus cofactores y en general la maquinaria de la transcripción (el proceso por el que se lee la información

del ADN para “transcribirla” a una molécula de ácido ribonucleico, ARN, para que pueda salir del núcleo y dirigir la fabricación de proteínas en el citoplasma celular) y, por tanto, la expresión genética (Jenuwein y Allis, 2001). Las combinaciones posibles de modificaciones a las histonas son múltiples; algunas combinaciones son específicas de un sitio, y se han asociado con activación o represión de genes. Los mecanismos que intervienen en la regulación epigenética son: 1) la metilación del ADN; 2) las modificaciones post-traduccionales de las histonas; y 3) la remodelación (o remodelaje) de la cromatina dependiente de ATP (Recillas y Escamilla, 2004).

Implicaciones de la epigenética

Los gemelos monocigóticos, los cuales son considerados organismos genéticamente idénticos ya que provienen de un mismo cigoto, pueden presentar diferencias epigenéticas, lo cual se manifiesta en diferencias fenotípicas (Wong y col., 2005). Los gemelos monocigóticos, a pesar de que comparten un mismo genotipo, no son idénticos; ya que presentan diferencias en la susceptibilidad a enfermedades, así como características antropomórficas distintas. Existen muchas posibilidades para explicar estas observaciones, siendo una la existencia de diferencias epigenéticas. Es por esa razón que entre gemelos idénticos, uno de ellos puede desarrollar un trastorno bipolar o de esquizofrenia y el otro no; o que con la misma alteración en un gen particular uno presente cáncer a los 25 años y el otro no desarrolle el tumor hasta los 70 años. Los gemelos tienen el mismo genoma pero difi eren en su epigenoma. La importancia de estas variaciones epigenéticas es que pueden activar o inhibir la expresión de algunos genes y esto es lo que explicaría las diferencias físicas o de susceptibilidad a enfermedades (Wong y col., 2005). La inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer, permite equilibrar la carga genética de este cromosoma entre hombres y mujeres. Sin embargo, ciertos genes escapan a esta inactivación. Este cambio de expresión se ve relacionado con el grado de metilación del ADN y de acetilación de las histonas, proponiendo la acetilación de la histona H3 como un marcador epigenético que predispone la expresión de genes en el cromosoma X inactivo en mujeres (Anderson y Brown, 2005). Tanto el aumento como la disminución de la metilación del ADN, están asociados con el proceso de envejecimiento. Las evidencias señalan que estos cambios en la metilación dependientes de la edad están relacionados con el desarrollo de desórdenes neurológicos, autoinmunidad y cáncer en ancianos (Rodenhiser y Mann, 2006). Se sabe que a lo largo de la vida del ser humano se acumulan mutaciones en la secuencia de ADN y que estas mutaciones se dan en una proporción de 1 en cada 100 000 pares de bases. Esta frecuencia de mutación no es suficiente para explicar las extensas disfunciones celulares y de tejidos en los ancianos; por lo que para esclarecer este fenómeno, se propone que existen cambios en los patrones epigenéticos durante el envejecimiento.


Consecuencias clínicas por alteraciones epigenéticas

Diversas enfermedades se presentan debido a cambios en la expresión de los genes por factores epigenéticos, los cuales bloquean o inducen su expresión y causan alteraciones en el funcionamiento de la célula. Los cambios en el estado de metilación del ADN pueden conducir a múltiples enfermedades incluyendo diversos tipos de cáncer, síndromes, enfermedades autoinmunes, infertilidad masculina, autismo, trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos (Anway y Skinner, 2006). Este cambio puede ser causante de patologías o degeneración celular como en el cáncer, el cual es un proceso multifactorial en el que errores genéticos y epigenéticos se acumulan y transforman una célula normal en una célula tumoral. La hipometilación global conduce a la activación de oncogenes y al rearreglo cromosómico, mientras que la hipermetilación se asocia con el silenciamiento de genes supresores de tumores (Scarano y col., 2005; Munot y col., 2006). Muchas aberraciones epigenéticas que ocurren durante la tumorogénesis pueden estar relacionadas con hipermetilación ectópica. El crecimiento de células malignas requiere de la inactivación de genes supresores de tumores, la activación de rutas estimulatorias del crecimiento, cambios en la fosforilación de varias proteínas celulares, evasión de la apoptosis, inmortalización, angiogénesis, invasión y metástasis (Carbone y col., 2004). Se ha encontrado que varios tipos de cáncer de mama se defi nen por la inactivación simultánea de varios genes ocasionada por la metilación del ADN, similar a lo encontrado en cánceres gástricos y de colon (Munot y col., 2006). La activación de la respuesta inmune también involucra cambios epigenéticos, lo cual permite que células individuales realicen una respuesta inmune específi ca que pueda mantenerse a lo largo de múltiples generaciones celulares. La pérdida del control epigenético sobre este proceso complejo contribuye a la enfermedad autoinmune. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria autoinmune caracterizada por la producción de autoanticuerpos contra múltiples antígenos nucleares. Esta enfermedad se asocia con cambios en la metilación del ADN y modificaciones en la acetilación de las histonas, que son característicos de una desregulación epigenética (Ballestar y col., 2006). Otra enfermedad asociada a alteraciones de los patrones de metilación en el ADN es la inmunodeficiencia centromérica facial (ICF), caracterizada por el mal funcionamiento del sistema inmune y una corta expectativa de vida (Moss y Wallrath, 2007). En mamíferos existen genes cuya expresión depende de si son heredados por el padre o la madre. La expresión de dichos genes se regula por elementos especializados en la secuencia de ADN cuya pérdida de metilación está asociada con desórdenes congénitos relacionados con el retardo del crecimiento, gigantismo y asimetría corporal (Carbone y col., 2004; Moss y Wallrath, 2007). Asimismo, existen estudios con respecto a la salud de los niños que han sido concebidos con el uso de tecnologías de reproducción asistida. Estos niños presentan mayor riesgo de manifestar retardo en el crecimiento uterino, nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y anormalidades cromosómicas. Además, existe

evidencia de que la tecnología de reproducción asistida puede estar asociada con el incremento de desórdenes epigenéticos en los niños (Rodenhiser y Mann, 2006).

Armas terapéuticas de la epigenética

Los biomarcadores genéticos y epigenéticos son potencialmente útiles en el diagnóstico temprano y del riesgo de desarrollo de cáncer, así como para predecir la eficacia del tratamiento o consecuencias clínicas de diferentes tumores. Además, algunos de estos marcadores se expresan en estados tempranos del desarrollo del tumor y por lo tanto brindan una oportunidad de intervenir y diseñar estrategias de tratamiento. El enfoque de esta terapia epigenética se basa en la reactivación de genes mediante la reducción del grado de metilación de genes específicos silenciados en algunas enfermedades (Claus y col., 2005). Puesto que las modificaciones epigenéticas son potencialmente reversibles, una estrategia es el uso de inhibidores naturales y sintéticos de la metilación y desacetilación para reactivar la expresión génica producida por las modifi caciones epigenéticas aberrantes. Información preclínica de modelos experimentales, usando inhibidores de la metilación del ADN y desacetilación de histonas, sugieren que la terapia epigenética (reprogramación) podría borrar la “marca epigenética”, asociada al fenotipo de resistencia a la quimioterapia y por lo tanto, sensibilizar a las células tumorales al tratamiento. Otra aplicación de la reprogramación epigenética, es la terapia antitumoral que utiliza inhibidores de la desacetilasa de histonas. El mecanismo exacto por el que estas drogas actúan no ha sido elucidado, pero un modelo sugiere que la hiperacetilación de histonas activa a los genes supresores de tumores y reprime a los oncogenes (Ibanez-de-Caceres y col., 2006). La terapia epigenética puede también activar las vías apoptóticas, cambiar la expresión de genes involucrados en la inhibición de la angiogénesis y metástasis. Asimismo, puede ser útil para fi nes quimiopreventivos, especialmente en aquellos individuos que han sido diagnosticados con alteraciones epigenéticas aberrantes pero que aún no presentan lesiones neoplásicas (Lodygin y col., 2005). El uso combinado de drogas tiene un efecto sinérgico en la reactivación de genes silenciados epigenéticamente. Sin embargo, varios de estos inhibidores, causan diversos efectos colaterales, lo cual puede ser una limitante en el aprovechamiento de sus propiedades terapéuticas (Peedicayil, 2006).

El futuro de la epigenética

El futuro del estudio de la epigenética y el epigenoma está relacionado con la defi nición de los patrones epigenéticos de los organismos durante su desarrollo y su relación con las enfermedades. Asimismo, dentro del campo biomédico permitirá desarrollar estrategias para un mejor diagnóstico y terapias clínicas que puedan revertir los daños provocados por el cambio en los patrones epigenéticos. La habilidad que posea una toxina ambiental para causar un efecto epigenético sobre las células germinales y provocar una alteración permanente en la progenie de un
individuo, puede impactar en nuestro entendimiento de la biología evolutiva, indicándonos que los peligros potenciales de los factores ambientales necesitan ser evaluados cuidadosamente (Anway y Skinner, 2006). Una de las perspectivas dentro de la epigenética es el proyecto del epigenoma humano. Este proyecto se refiere a la colección de patrones de metilación del ADN y las modificaciones en las histonas, lo cual proporciona la estructura y función del genoma. El conocimiento del epigenoma humano abrirá una posibilidad para el desarrollo de varias drogas diseñadas hacia una región específica del genoma en la cual ha ocurrido una epimutación. La terapia epigenética es un área en desarrollo dentro de la farmacología moderna. A la fecha, una gran cantidad de drogas epigenéticas han sido evaluadas conforme a sus efectos en cáncer, con resultados muy prometedores (Peedicayil, 2006). El proyecto del epigenoma humano revelará nuevas “marcas moleculares” que podrán discriminar entre células jóvenes y viejas, progenitoras y descendientes, normales y tumorales, entre otras. Esta investigación tendrá un gran impacto en nuestra sociedad postgenómica y mostrará que somos más que la suma de nuestros genes.

Doctor Jorge Lozada Lechuga

Bibliografía

 Delgado-Coello,         B.        (Enero        de        2011).        PDF.        Obtenido        de

http://www.revistaciencia.amc.edu.mx/images/revista/62_1/PDF/12_Epigen etica.pdf

Sánchez,       M.       (01       de       Abril       de       2008).       PDF.       Obtenido       de

http://www.redalyc.org/pdf/416/41618105.pdf

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